Уезд возник с момента строительства крепости Усмани в 1645 году и находился в подчинении Разрядного приказа. 1701 г. уезд перешёл в подчинение Адмиралтейского приказа. В 1708 г. при учреждении губерний Усманский уезд вошёл в состав Азовской губернии, которая затем была преобразована в Воронежскую. 1719 г. — уезд зачислен в состав Воронежской провинции. 1732 — уездный город.
В 1779 году — в составе Тамбовского наместничества (с 1796 года — Тамбовской губернии). 1798 год — уезд был ликвидирован и присоединён к Липецкому уезду. 1801 год — уезд восстановлен.
Декретом ВЦИК «Об изменениях в составе Тамбовской губернии» от 4 января 1923 г. Усманский уезд, за исключением Карпельской, Мордовской, Новоникольская, Чемлыкской волостей, был присоединён к Воронежской губернии.
Согласно Декрету ВЦИК от 11 июня 1923 г., в состав Усманского уезда вошли Александровская, Матрёнская, Михайловская, Садовская, Щученская волости Бобровского уезда; Верхнехавская, Ивановская, Щукавская волости Воронежского уезда. В 1928 году уезд был упразднён и вошёл в состав Воронежского округа ЦЧО.